Nepřátelé ve hře mohou být, vlastně spíše musí být rozsekání na cucky. Jinak se taky může stát, že po nedůrazném zabití může ten parchant znovu vstát. Ale je nostalgické opět se shledat s některými známými, které jsme potkali již ve hře DOOM 3
Infikovaní lidé
- The Unwilling (Zombies)
- Undead marines
Demoni (klasika)
- Barons of Hell
- Arch vile
- Spider Mastermind
- Harvester
- Prowler
- Summoner
- Imps
- Mancubus
- Revenants
- Cacodemons
- Demons
- Spectres
- Lost Souls
Demoni (ostatní)
- Cyberdemons
- Gore nests